Cara Lengkap Melakukan Pemodelan Farmakokinetika bagi Individu

Dalam pemodelan farmakokinetika, salah satu model yang paling populer adalah model satu kompartemen dengan kinetika eliminasi dan absorpsi mengikuti orde pertama. Salah satu obat yang mengikuti model ini adalah teofilin. Dalam tulisan ini, kita akan mempelajari bagaimana pemodelan farmakokinetika teofilin dengan model satu kompartemen.

Contoh kasus

Seorang pasien (79,6 kg) diberi teofilin secara oral dengan dosis 4,02 mg/kg berat badan. Kemudian dilakukan pengambilan sampel darah pada waktu 0 sampai 24 jam setelah pemberian dan dilakukan penetapan kadar. Pada akhir studi, diperoleh data sebagai berikut:

Cp adalah konsentrasi obat di dalam plasma pada waktu tertentu yang dihitung sejak pemberian dosis.

Apabila teofilin dianggap mengikuti model satu kompartemen, maka secara matematis, model farmakokinetikanya dapat dituliskan sebagai berikut:

$$Cp = \frac{F k_a D_0}{V(k_a - k_{el})} (e^{-k_{el}} - e^{-k_a})$$

Bioavailabilitas teofilin diketahui 96%. Dengan data-data ini, maka parameter farmakokinetika teofilin dapat dihitung sebagai berikut:

Cp0 <- c(0.74, 2.84, 6.57, 10.5, 9.66, 8.58, 8.36, 7.47, 6.89, 5.94, 3.28)
time0 <- c(0,0.25, 0.57, 1.12, 2.02, 3.82, 5.1, 7.03, 9.05, 12.12, 24.37)
model00 <- nls(Cp0 ~ 0.96*ka*(4.02*79.6)/(V*(ka-kel))*(exp(-kel*time0)-exp(-ka*time0)), 
               start=list(ka=1.2, kel=0.01, V = 10))
summary(model00)

Formula: Cp0 ~ 0.96 * ka * (4.02 * 79.6)/(V * (ka - kel)) * (exp(-kel * 
    time0) - exp(-ka * time0))

Parameters:
    Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)    
ka   1.77742    0.30717   5.787 0.000411 ***
kel  0.05396    0.00922   5.852 0.000382 ***
V   28.21770    1.69935  16.605 1.75e-07 ***
---
Signif. codes:  0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1

Residual standard error: 0.732 on 8 degrees of freedom

Number of iterations to convergence: 11 
Achieved convergence tolerance: 3.068e-06

Nilai parameter farmakokinetika pasien tersebut yaitu: - ka = 1,778 per jam - kel = 0.054 per jam - V = 28,218 L. Nilai p-value di bawah 0,05 yang berarti bahwa masing-masing parameter farmakokinetika ini signifikan secara statistik.

untuk melihat kedekatan antara hasil pemodelan dengan data, dapat dilakukan visualisasi sebagai berikut:

plot(time0 , Cp0, xlab="Waktu (jam)", ylab="konsentrasi dalam plasma (mg/L)",
     pch=15)
lines(time0, predict(model00), col=2, lty=2, lwd=2)

perbedaan antara konsentrasi hasil pengukuran/eksperimental (titik-titik data) dengan hasil prediksi (garis regresi) disebut dengan residual.

Residual dapat divisualisasikan sebagai berikut:

plot(resid(model00)~time0, xlab="waktu (jam)", ylab="residual")
abline(h=0)
plot(resid(model00)~Cp0,xlab="waktu (jam)", ylab="residual")
abline(h=0)

Nilai residual tersebar secara acak di sekitar nol. Ini berarti bahwa nilai prediksi cukup dekat dengan nilai eksperimental. Sehingga model satu kompartemen ini dapat digunakan untuk menggambarkan farmakokinetika teofilin pada individu tersebut.